Identificado el proceso celular por el que la quimioterapia con Cisplatino causa daño neuronal

Quimioterapia
istockphoto/Patarapol Prasit

Una vez descrito el mecanismo se pueden diseñar nuevas estrategias para paliar los efectos adversos del Cisplatino, uno de los fármacos más comunes en quimioterapia, sin riesgo de tener que cambiar a alternativas menos eficaces y preservando la calidad de vida de los pacientes.

29/09/2020

A pesar de los grandes avances en la investigación del cáncer de los últimos años, se siguen utilizando tratamientos que pueden causar efectos adversos muy severos. Este es el caso de la neuropatía provocada por la quimioterapia con derivados del platino, como el Cisplatino y el Oxaliplatino. Se trata de fármacos ampliamente usados ​​que pueden dañar el sistema nervioso periférico provocando una progresiva y ascendente pérdida de sensibilidad, que incluso puede terminar impidiendo la movilidad. La aparición de estos efectos adversos puede suponer tener que reducir la dosis o cambiar el tratamiento por uno de segunda línea menos efectivo.

Para poder diseñar fármacos que palien o eviten los efectos adversos del Cisplatino es importante conocer el mecanismo por el que provocan neuropatía. Y precisamente en eso se ha centrado el estudio llevado a cabo por un equipo del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto Catalán de Oncología (ICO), el Hospital Universitario de Bellvitge (HUB) y la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), en el contexto de la tesis doctoral de Aina Calls, primera autora del trabajo, que ha demostrado que el Cisplatino induce la senescencia de las neuronas periféricas a través de la sobreexpresión de la proteína p21, lo que explicaría la neuropatía.

"Este descubrimiento supone un cambio de paradigma en el campo, ya que hasta ahora se creía que la neuropatía por Cisplatino estaba causada por el estrés oxidativo y la muerte por apoptosis de las neuronas", afirma el Dr. Jordi Bruna líder del proyecto. El estudio publicado en la revista Neuro-Oncology, muestra que las neuronas responden al daño por Cisplatino generando una serie de cambios metabólicos que las hace entrar en una especie de estado de hibernación permanente, llamado senescencia, lo que estaría provocando los síntomas neuropáticos, y no la muerte directa de las neuronas como se creía hasta ahora.

El estudio muestra la sobreexpresión de la proteína p21 inducida por la administración de Cisplatino. Esta es una proteína que puede regular tanto procesos de senescencia como de apoptosis celular en respuesta a una lesión. Sin embargo, el estudio demuestra que las vías implicadas en apoptosis no se activan. Además, tanto los estudios de microscopía electrónica como los marcadores moleculares de senescencia celular, han confirmado que las neuronas muestran características morfológicas de senescencia después del tratamiento con Cisplatino.

“Las neuronas son el paradigma de célula altamente diferenciada que no puede replicarse, y los procesos de senescencia, clásicamente descritos en células en división, son más controvertidos en células no replicativas. En este sentido, nuestro trabajo se suma a otros estudios recientes que apuntan que los procesos de senescencia serían relevantes en diferentes patologías neurológicas” explica la doctora Esther Udina, investigadora del Institut de Neurociències de la UAB (INc-UAB) y coautora del estudio.

Hasta ahora, los ensayos clínicos de tratamientos neuroprotectores dirigidos a paliar la neuropatía causada por platinos han fracasado, el Dr. Bruna concluye que "esto posiblemente sea debido a que los tratamientos estaban enfocados a prevenir la apoptosis neuronal", y añade, "este estudio aporta nuevas dianas para paliar la neuropatía causada por platinos. Estos tratamientos neuroprotectores, administrados juntamente con la quimioterapia, podrían prevenir la aparición de la neuropatía, además, tienen menos probabilidades de interferir con la eficacia antitumoral que los enfocados a la prevención de la apoptosis. De esta manera la quimioterapia con Cisplatino no estaría limitada en función de la aparición de este efecto adverso tan común".

Para estos estudios se ha utilizado un modelo de ratón que mimetiza perfectamente las características clínicas de los pacientes. Mediante un método de separación celular, se han individualizado cada una de las neuronas del ganglio raquídeo dorsal y se han estudiado los genes que se expresaban en cada momento, validando posteriormente su expresión proteica. Se trata de un método innovador que nunca se había utilizado en este campo de investigación.

 

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